SECUELAS NEUROPSICOLÓGICAS DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS POR
PLAGUICIDAS INHIBIDORES DE LAS COLINESTERASAS
Roldán-Tapia, L.; Sánchez-Santed, F.
Dpto. de Neurociencia y Ciencias de la Salud. Universidad de Almería.
España.
En los últimos años algunos estudios han señalado las posibles
secuelas neuropsicológicas derivadas de la intoxicación aguda por
algunos tipos de sustancias, entre ellos los inhibidores de las
colinesterasas (1,2,3). Estos inhibidores, carbamatos y
organofosforados (Ops), han sido utilizados en la industria, en el
lavado de ganado, como insecticidas e incluso como agentes químicos
en atentados terroristas y guerras. Actualmente está muy difundido su
uso como plaguicida. Dicho uso es de especial relevancia en zonas como
el poniente almeriense, donde la agricultura intensiva de
invernaderos, junto con condiciones de uso y manipulación de estos
productos, hace que se registren un buen número de intoxicaciones
(4). Pero este hecho no es aislado, ya en 1955 se publicó el primer
estudio clínico que describe intoxicaciones por estas sustancias en
trabajadores. Están bien definidas algunas de las secuelas neurotóxicas
que se derivan de dichas intoxicaciones: síndrome colinérgico agudo
(5), síndrome intermedio (6) y polineuropatía retardada inducida por
OP (OPIDN) (7). En las últimas décadas se han realizado varios
estudios que miden las alteraciones neuropsicológicas a largo plazo
producidas por la intoxicación aguda con estas sustancias, apuntando
a que tanto la inhibición de las colinesterasas como otros fenómenos
bioquímicos (interacción con otras esterasas) que se producen tras
los envenenamientos, pueden tener consecuencias neurotóxicas
permanentes. ). Por tanto, la presente comunicación pretende poner
orden en el conjunto de datos que aportan los diversos estudios,
analizando y contrastando los protocolos de evaluación realizados,
los resultados de las medidas bioquímicas neurofisiológicas y
neurocognitivas, el tipo de intoxicaciones y el tiempo transcurrido
tras estas, de forma que puedan servir de resumen y guía para
posibles trabajos futuros.
INTRODUCCIÓN:
El envenenamiento agudo por exposición a plaguicidas
inhibidores de las colinesterasas, organofosforados (OPs) y carbamatos,
es muy común en agricultores, especialmente en el tercer mundo y en
regiones dedicadas al cultivo intensivo, causando una importante
morbilidad y mortalidad. Aunque los datos disponibles son inadecuados
para cuantificar la extensión de dicho problema, estudios recientes
sugieren que cada año se producen 3 millones de envenenamientos
agudos severos con unas 200.000 muertes [1].
En la provincia de Almería, en la que la agricultura bajo plástico y
los productos asociados a ésta es la principal fuente de economía,
se producen un alto número de intoxicaciones por las condiciones que
dicho tipo de agricultura conlleva (alta temperatura, humedad y
concentración) y por el ineficaz uso de los equipos de protección.
Cifras muy recientes aportadas por la Delegación de Almería de la
Consejería de Salud y basadas en un Programa de Vigilancia Especial
de intoxicaciones agudas por plaguicidas, reflejan 129 casos en la
provincia de Almería durante el año 2000 [2]. La mayoría de estas
intoxicaciones se producen por Ops o carbamatos, y en algunos casos
por piretroides, organoclorados o la mezcla de algunos de estos
productos. A esta sorprendente cifra hay que añadir el número de
intoxicaciones leves que al ser tratadas en ambulatorios o carecer de
asistencia, no han sido registradas hasta el momento.
Entre las causas por las que un organismo se ve expuesto a substancias
tóxicas tales como los OPs destaca los accidentes laborales y la
ingesta voluntaria[3].En el primer caso, por la exposición
inadvertida en el lugar de trabajo, principalmente al manipular estas
substancias en labores agrícolas y ganaderas (fumigación en las
cosechas para controlar plagas, lavado de animales, etc.). En el
segundo, la ingesta voluntaria ocurre por intentos de suicidio. Los
riesgos por exposición a estos compuestos en la población general, a
través del consumo de productos agrícolas, son muy bajos siempre que
se cumplan las condiciones de aplicación de los insecticidas y
eliminación de los residuos (World Health Organization, 1992). Sin
embargo, su uso como agentes químicos de guerra o para su profilaxis,
ha causado múltiples secuelas físicas y neurocognitivas
recientemente investigadas tras la Guerra del Golfo [4][5].
En general, tras una intoxicación por estas sustancias la secuencia
de eventos que se produce está bien definida: síndrome colinérgico,
síndrome intermedio (en algunos casos) y neuropatía demorada
inducida por algunos Ops (OPIDN). En las últimas décadas se han
registrado también la presencia de alteraciones cognitivas, variables
dependiendo de los estudios y de las muestras empleadas, y que
persisten, al menos, algunos durante meses e incluso años tras el
envenenamiento., dependiendo de los estudios Este conjunto de
alteraciones se ha dado en llamar COPIND (Chronic Organophosphate
Induced Neuropsychiatric Disorder) [3][6].
La toxicidad aguda de los Ops y carbamatos) está asociada con la
acumulación del neurotransmisor acetilcolina (Ach) en las terminales
nerviosas, debido a la inhibición de las enzimas colinesterasas, cuya
actividad biológica más conocida es la hidrólisis de la Ach. Esta
acumulación de la Ach da lugar a una excesiva estimulación de los
receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos en el Sistema
Nervioso Central (SNC), Sistema Nervioso Periférico (SNP) y Sistema
Nervioso Autónomo [3]. La sobrestimulación colinérgica elicita
signos de toxicidad, tales como disfunción autonómica (ej. secreción
excesiva del sistema de excreción, glándulas salivares y glándulas
lacrimales, micción e inhibición de la respuesta pupilar),
movimientos involuntarios (ej. tremor, movimientos repetitivos de boca
y mandíbula, temblor y convulsiones), fasciculación muscular,
decremento en la actividad motora, y por último, depresión
respiratoria pudiéndose producir la muerte [7][8].
Los síntomas colinérgicos agudos pueden ocurrir en combinaciones
diferentes variando el tiempo de inicio, secuencia y duración de los
mismos en función de una variedad de factores, de entre los que cabe
destacar la sustancia química utilizada, la dosis y la ruta de
exposición [3]. En concreto, los síntomas por envenenamiento colinérgico
suelen ocurrir a los pocos minutos u horas de la exposición,
generalmente menos de 12 ó 24h, aunque en algunos casos pueden
transcurrir varios días o semanas debido al almacenamiento lipídico
inicial y a la subsiguiente distribución. El síndrome se caracteriza
por alteraciones neurológicas periféricas y centrales que incluyen
de manera genérica: alteraciones neuromotoras, alteraciones
sensoriales, alteraciones de reactividad, síntomas neurológicos
autonómicos y alteraciones neuropsicológicas [9][10][11].
Un tipo diferente de efecto neurotóxico ha sido observado en
pacientes que sufrieron intoxicaciones por Ops, usualmente a altas
dosis de exposición. Descrito como “Síndrome Intermedio”,
aparece entre las 24 y 96 horas tras el envenenamiento y se
caracteriza por una marcada debilidad en la musculatura inervada por
los nervios craneales II a VII y X, parálisis de las extremidades
proximales, debilidad de los músculos flexores del cuello y un rápido
desarrollo de insuficiencia respiratoria. Se propone que el síndrome
intermedio se asocia con una disfunción de la unión post-sináptica
neuromuscular, causada por la excesiva acumulación de Ach, que
produce una desensibilización de los receptores del transmisor y la
consecuente reducción de la función muscular [12][13].
Uno de los efectos neurotóxicos a largo plazo, mejor establecidos y
documentados, es el síndrome conocido como OPIDN (Organophosphorus
Induced Delayed Neuropathy), que ha sido definido como una
polineuropatía sensoriomotor distal, de comienzo demorado periférico-central
causada por la exposición a algunos Ops.
Algunos organofosforados usados como insecticidas guerra (tales como
leptofos, TOCP) o agentes químicos de han sido asociados con casos de
OPIDN en humanos. Hay algunos productos como el soman, sarin, tabún y
VX (gases nerviosos) que sólo producen OPIDN si se produce intoxicación
por altas dosis (superiores a LD50) [14]. Los síntomas iniciales
incluyen falta de coordinación muscular, pérdida de sensibilidad,
hormigueo y fatiga, evolucionando desde una debilidad muscular
moderada a severa, y parálisis en los miembros inferiores, excepto en
los casos severos en los que también se ven afectados los miembros
superiores. El comienzo ocurre tras una demora de la intoxicación
(7-14 días), la recuperación es lenta y no suele ser completa, además
no existe tratamiento efectivo para esta neuropatía [15].
El desarrollo de la neuropatía no parece estar relacionada con la
inhibición de las colinesterasas producida, en este caso, por los Ops,
de hecho no parece ser esta enzima el sitio diana de acción de los
Ops. Experimentalmente se ha establecido que los Ops que inducen OPIDN,
lo hacen a través de la inhibición de otra enzima que se conoce como
NTE (neuropathy target esterase). Esta proteína, la NTE, se encuentra
distribuida ampliamente por el sistema nervioso, principalmente en
cerebro y médula espinal, y en otros tejidos como el intestino, riñones
y linfocitos [16]. También se ha revelado la presencia de NTE en la
membrana del retículo endoplasmático y posiblemente otros organelos
celulares. Es expresada por las neuronas desde los primeros momentos,
tal y como apuntan las técnicas de hibridación in situ, apoyando la
idea de que media en la interacción celular durante el proceso de
desarrollo del sistema nervioso. Aunque bien es cierto que, como señalan
algunos autores, la función bioquímica de la NTE sigue siendo un
misterio [17].
La aparición de la OPIDN está relacionada con la presencia de dos
eventos: la fosforilación y consecuente inhibición de la NTE (sobre
un 70% [13]) y el proceso conocido como aging que consiste en la pérdida
por parte del Ops de uno de los grupos R [18]. Se proponen dos
mecanismos para el desarrollo de la OPIDN, la degeneración axonal y
la alteración en el citoesqueleto que podrían ser responsables de la
desmielinización [19]. Pero parece claro, que la sola inhibición de
la NTE no es la responsable del desarrollo de la OPIDN, ya que otros
productos como carbamatos o fosfatos o sulfatos, también la inhiben y
ninguno de ellos produce neuropatía [20][18].
Cada vez son más los estudios que indican que los OPs pueden inducir
efectos crónicos, que ocurren tras los efectos severos y que pueden
durar meses e incluso años, sobre el SNC y SNP, ya sea tras una
intoxicación aguda o siguiendo a exposiciones repetidas de cantidades
subclínicas de OPs.
Exposiciones a altas concentraciones de insecticidas organofosforados
y carbamatos (suicidio intencional, exposición ocupacional o ingestión
accidental) han resultado en un buen números de incidentes implicando
déficit sensoriales, neuroconductuales, cognitivos y neuromusculares
a largo plazo. Se han hecho algunos esfuerzos para estudiar las
secuelas de esas intoxicaciones que comenzaron por reportes puramente
anecdóticos para pasar a estudios mejor diseñados y controlados y
que han apoyado la idea de la existencia de secuelas, al menos, psicológicas
y cognitivas, apuntando a disfunciones persistentes del sistema
nervioso central [13].
En los primeros momentos del despliegue del uso de OPs como
plaguicidas y antes de que su toxicidad fuera totalmente apreciada,
algunos estudios describieron signos y síntomas persistentes en
agricultores que podrían estar asociados a los efectos de estos
productos sobre el SNC. Como por ejemplo el de grupo de Stoller (1965)
en el que referían síntomas psicológicos en pacientes intoxicados
pero que se recuperaban tras la convalecencia. Estos datos fueron
tomados casi como anecdóticos. En ese mismo tiempo, Durham y
colaboradores (1965) presentaron un estudio de 187 casos que habían
sufrido intoxicaciones en los que evaluó la alerta mental y la
respuesta de los reflejos. Los síntomas también parecían
recuperarse pasado un tiempo [1].
Años después se realizó el primer estudio controlado que señalaba
alteraciones neuropsicológicas tras la intoxicación a Ops. Fue
presentado por el grupo de Savage en 1988 [10], quiénes evaluaron a
100 sujetos (Ver Tabla 1) que habían sufrido intoxicación (desde
1950-1976) por Ops comparando su ejecución con un grupo de controles
de similares características. Los criterios de exclusión se basaron
en la edad (menores de 16 años excluidos), en historia previa de daño
cerebral o abuso de drogas y/o alcohol. A cada sujeto se le realizó
exploración física, neurológica y electroencefalográfica. También
se tomaron medidas de colinesterasa en sangre.
| Autores |
Sujetos (n) |
Medidas
complementarias a la exploración neuropsicológica |
| Savage (1989) |
Intoxicados (100)
vs. Controles (100) |
Exploración física
y neurológica . EEG. Colinesterasa |
|
Rosenstock
(1991)
|
Intoxicados (36) vs.
Controles (25) |
|
| Steenland (1994) |
Intoxicados (128) vs
Controles (90) |
Análisis postural.
Examen neurológico y físico. Funciones motoras y cereberales. |
| Yokoyama (1998) |
Intoxicados (18) vs
Controles (15) |
Potenciales evocadosa
(ERP, VEP, BAEP). Balance postural. |
| Wesseling (2002) |
Intoxicados (81) vs
Controles (130). Grupo intoxicados: por Ops (58) y
carbamatos (23) |
Colinesterasa
(eritrocitos y plasma) |
Tabla 1. Números y tipo de
sujetos en los estudios realizados sobre alteraciones neuropsicológicas
derivadas de la intoxicación por sustancias ICEs ERP: event-related
evoked potential; VEP: pattern-reversal visual evoked-potential; BAEP:
brainstem auditory evoked potential
Además de las tareas usadas en este estudio (ver Tabla 2) tanto los
participantes como sus cónyuges completaron algunos cuestionarios
subjetivos referente a las habilidades de los sujetos en memoria,
habilidades de comunicación, académicas, sensoriales y motoras,
habilidades cognitivas y estado emocional.
| Autores |
Tareas usadas |
Resultados
encontrados |
| Savage (1988) |
Halstead-Reitan
Battery WAIS Peabody Individual Achievement Test (PIAT)
Grooved Pegboard Wisconsin Card Sorting Test (WCST) Thurstone
Word Fluency Word Finding Test Story Memory Test MMPI |
Peor ejecución que
el grupo control en: Category, Seashore Rhythm , Finger
Oscillation (Halstead-Reitan), Verbal WAIS Subtest , Digit
Symbol (WAIS), Peabody Achievement, WSCT, Thurstone Word
Fluency, Grooved Pegboard,Word finding, Story Memory |
| Rosenstock (1991) |
Vocabulary (WAIS-R)
Digit Span (WAIS-R) Digit Vigilance Test Rey Auditory Verbal
Learning Benton Visual Retention Test Digit Symbol (WAIS-R)
Trail A Block Design (WAIS-R) Pursuit Aiming II Reaction Time
Santa Ana Dexterity Test Finger Tapping Brief Symptom
Inventory Scandinavian Questionnaire |
(1)Peores
puntuaciones por el grupo de intoxicados en: Digit Span, Digit
Symbol, Block Design (WAIS-R) Digit Vigilance, Trail A, ,
Benton Visual Retention Test, PursuitAiming II, Santa Ana
Dexterity Test, 2)Los intoxicados obtienen mayores
puntuaciones en: Scandinavian Questionnaire |
| Steenland (1996) |
Mood Scale (NES2)
Finger Tapping (NES2) Sustained Visual Attention (NES2) Hand-eye
Coordination (NES2) Simple Reaction Time (NES2) Symbol Digit
(NES2) Pattern Memory (NES2) Serial Digit Learning (NES2)
Santa Ana Dexterity Test Pursuit Aiming Test |
(1)Peores
puntuaciones que el grupo control en el grupo de todos
los intoxicados: Sustained Visual Attention Mood Scale
(2)Peores puntuaciones en el grupo de intoxicados
hospitalizados: Sustained Attention Test Symbol Digit Test |
| Yokoyama (1998) |
Digit Symbol (WAIS)
Picture Completion (WAIS) Digit Span (WAIS) Finger Tapping (NES)
Reaction Time (NES) Continuos Performance (NES) Paired-Associate
(WMS) Profile Mood State (POMS) Posttraumatic Stress Disorder
Checklist (PTSD) |
(1) Los intoxicados
obtienen peores puntuaciones en: Digit Symbol Test (2)Los
intoxicados obtienen mayores puntuaciones en: Fatigue (POMS),
PTSD |
| Wesseling (2002) |
Benton Visual
Retention Test Rey Verbal Learning Digit Vigilance Digit Span
Santa Ana Dexterity Test Pursuit Aiming II Finger Tapping
Simple Reaction Test Digit-Symbol Trails A Block Design (WAIS-R)
Vocabulary (WAIS-R) Quetionnaire-16 Brief Symptom Inventory (BSI) |
(1) Intoxicados
peores puntuaciones en: Digit Symbol Test 2)Los
intoxicados obtienen mayores puntuaciones en: Scandinavian
Questionnaire 3)Estos déficit son más marcados en
intoxicados por OPs |
Tabla 2. Baterías neuropsicológicas
utilizadas y resultados obtenidos en los estudios sobre alteraciones
neuropsicológicas en sujetos intoxicados por sustancias ICEs.
Los resultados (Tabla 2) indicaron que no existían diferencias
significativas entre el grupo control y el de intoxicados en los exámenes
médicos, neurológicos, en el EEG ni en los niveles de colinesterasa.
Sin embargo, el examen neuropsicológico demostró alteraciones crónicas
en funcionamiento intelectual, habilidades académicas, abstracción y
flexibilidad de pensamiento y velocidad y coordinación motora. Así
mismo en el índice de deterioro de la Batería Halstead-Reitan
mostraron una puntuación que indicaba daño o disfunción cerebral.
Se encontraron también diferencias en algunas de las escalas del MMPI
como la de ansiedad social, tendencia a la sensibilidad a las críticas
y suspicacia. Los informes subjetivos de los sujetos y sus parejas
mostraban diferencias significativas en aspectos del lenguaje y la
comunicación, la memoria, el funcionamiento cognitivo y las funciones
perceptivas, así como en depresión, irritabilidad y confusión. Los
resultados de este estudio fueron criticados tiempo después por los
criterios de inclusión usados puesto que en la muestra había sujetos
intoxicados por organoclorados [21].
En la misma línea, Rosenstock en 1991 [11] presentó un trabajo en
población de Nicaragua, en el que evaluaba la ejecución de un grupo
de 36 intoxicados en un protocolo de exploración neuropsicológica
(Tabla 2). La ejecución de estos fue comparada con un grupo de
controles de similares características que tenían contacto habitual
con insecticidas pero sin sufrir ningún tipo de intoxicación por
estos. La recogida de datos se realizó en períodos de baja exposición
para descartar los efectos agudos debidos a éstos. Se controlaba la
edad, el consumo de alcohol y el nivel educativo. El tiempo medio tras
la intoxicación fue de dos años, y fue recogida la sintomatología y
el tratamiento (atropina) en el caso de los sujetos que sufrieron
envenenamiento. Como puede observarse en la Tabla 2, los resultados
obtenidos mostraban una ejecución diferencialmente más baja en
atención, memoria visual, velocidad de procesamiento visomotor,
solución de problemas, firmeza, destreza y reacción motora. No se
encontraron ningún tipo de alteraciones psiquiátricas, por lo que
los autores desecharon que factores como ansiedad y depresión
pudieran explicar el perfil neuropsicológico de los intoxicados,
arguyendo que episodios aislados de intoxicación por Ops estaban
asociados con un declive de las funciones neuropsicológicas.
El tercer estudio de este grupo de trabajos, fue el realizado por
Steenland en 1996 [22] en el que fueron evaluados un buen número de
sujetos intoxicados accidentalmente por Ops entre 1982 y 1990. Se
registraron datos sobre la historia médica de los sujetos así como
sobre los días de baja tras el evento y el posible contacto con otros
insecticidas. La muestra de intoxicados fue dividida en dos, “casos
definitivos” en los que la sintomatología y la inhibición de la
colinesterasa eran compatibles con un envenenamiento por Ops, y
“casos probables” en los que no había inhibición de la
colinesterasa pero mostraban los síntomas relacionados con la
intoxicación por exposición directa. La ejecución en los diferentes
tests (ver Tabla 2) fue comparada con la de un grupo control igualado
en variables demográficas, nivel educativo, consumo de tabaco,
alcohol e ingesta de café o té. Los resultados mostraron diferencias
entre los intoxicados (ambos grupos) frente a los controles en tareas
de atención sostenida y en las escalas de tensión y confusión
referentes al estado de ánimo. Este proceso atencional fue el que
mostró diferencias también entre los dos grupos de intoxicados,
siendo la ejecución peor en el caso de los definitivos. Concluyeron,
presentando evidencias estadísticas, que el déficit encontrado se
presentaba en todos los sujetos independientemente del tiempo pasado
tras la intoxicación.
Las conclusiones obtenidas por este grupo de estudios fueron puestas
en tela de juicio, arguyendo que en ninguno de ellos se había
considerado la gravedad de la intoxicación, recogiendo datos sobre
convulsiones, hipoxia, fallos respiratorios o arritmias que, sólo en
el caso de ocurrir, podrían ser la causa de las alteraciones en el
sistema nervioso central en vez de ser atribuidas a las intoxicaciones
que los sujetos habían sufrido[21].
Otro estudio con una población diferente, fue el realizado en 1998
por Yokoyama y su grupo [23] sobre los efectos neuroconductuales crónicos
presentados por un grupo de sujetos que sufrió las consecuencias de
un ataque terrorista con Sarin en el metro de Tokyo en 1994. El
estudio fue realizado con un grupo de 18 intoxicados y un número
similar de controles sin ningún contacto con estos productos y se
descartaron aquellos con patología neurológica o psiquiátrica. Cómo
se observa en la Tabla 2, los intoxicados obtuvieron peores resultados
en la realización de tareas psicomotoras (persistencia motora, atención
sostenida, velocidad de respuesta y coordinación visomotora) que no
correlacionaron con las medidas de ChE tomadas el día de la
intoxicación y el del estudio. Lo novedoso de este estudio fue
incluir el factor “estrés post-traumático” como covariante en el
análisis de las pruebas neuropsicológicas completadas por los
sujetos, así como en un cuestionario de salud (GHQ) y un inventario
de estado de ánimo (POMS). En todos los casos las puntuaciones en la
escala de estrés post-traumático (PTSD) fueron superiores en el caso
de los intoxicados, explicando los resultados de las puntuaciones en
las escalas de ansiedad-tensión, depresión, hostilidad (POMS),
fatiga (GHQ) e incluso en la curva de aprendizaje verbal. Los autores
concluyeron que sólo la ejecución psicomotora podía ser considerada
como una secuela directa del envenenamiento, no mediada por factores
de estrés.
Recientemente ha sido publicado un trabajo [24] realizado con la
población de Costa Rica en el que se valoran los déficit neuropsicológicos
en agricultores levemente intoxicados por ICEs (sin hospitalización),
aproximadamente dos años después del episodio. Además este estudio
evalúa separadamente los efectos derivados del envenenamiento por los
dos tipos de sustancias inhibidoras de colinesterasas: Ops y
carbamatos. Tras la aplicación de un protocolo de exploración
neuropsicológica que valora memoria, atención, habilidades
visomototas y psicomotoras, lenguaje y afecto (Ver Tabla 2), obtienen,
en general, una peor ejecución por parte de los intoxicados en la
mayoría de las pruebas, pero solo significativamente en tareas
visomotoras y psicomotoras, sobre todo por parte de los expuestos a
Ops y sobre todo, en los que habían estado recientemente expuestos a
estas sustancias (3 meses aprox). También registraron un marcado
incremento de síntomas neurospiquiátricos en trabajadores
intoxicados por organofosforados.
CONCLUSIONES:
En los últimos años un suficiente números de casos de intoxicación
aguda por sustancias anticolinesterásicas han revelado un patrón
reconocible de anomalías neuropsicológicas que pueden ser detectadas
y medidas por una evaluación apropiada y con un control exhaustivo de
variables que pueden afectar a dichos resultados: nivel educativo,
exposición reciente a ICEs, tipo de intoxicación (leve, media,
grave), tipo de sustancia y otras cuestiones de la vida laboral del
sujetos (años de exposición, por ejemplo). Si estas alteraciones son
o no persistentes, está aún por demostrar. Por otro lado están los
problemas a la hora de establecer una relación entre la
dosis-respuesta, ya que hay un conjunto de factores que están
influyendo en esta (grado de intoxicación, tipo, producto y
variabilidad individual entre otros ejemplos).
Los resultados obtenidos por los diversos estudios reflejan déficit
visomotores y psicomotores, a la par que alteraciones en el estado de
ánimo o en las escalas de estrés post-traumático cuando este ha
sido medido. A medida que progresan los años y se van realizando
estudios, se va afinando en el tipo de sujetos a incluir en el estudio
y en los controles a realizar. Así mismo, se van haciendo más específicas
las baterías de exploración, aunque siguen teniendo un carácter
exploratorio y adecuado a la población con la que se realiza (hispana
en el caso del estudio de Rosenstock [11] y Wesseling [24], y oriental
en el de Yokoyama [23]. Los diferentes tests y pruebas utilizadas en
la evaluación se ajustan a diferentes protocolos de investigación, y
aunque en algunos casos se encuentran discordancias atribuibles al
tipo de tareas y baterías utilizadas, la perspectiva general es
consistente y de peso en la gran mayoría de los estudios.
Se controla por ejemplo, el tipo de sustancia que ha producido la
intoxicación. Mientras que en uno de los primeros estudios [10] se
incluían a sujetos intoxicados por organoclorados, en los estudios más
recientes [24] se estudian los efectos de la intoxicación por Ops y
carbamatos separadamente.
Por otra parte, en algunos estudios se han realizado medidas de
colinesterasa a la par que la exploración neuropsicológica. Esta
medida permite controlar si los sujetos han estado expuestos
recientemente a estos plaguicidas así como valorar si las posibles
diferencias en la actividad de estas enzimas pueden explicar los
posibles resultados. Datos obtenidos en nuestro grupo (aún sin
publicar) y en estudios anteriores [25] [26], apuntan la idea de la
baja predicitibilidad de los valores de la colinesterasa plasmática
respecto a las secuelas neuropsicológicas a largo plazo. Guiando así,
la búsqueda hacia otros biomarcadores de neurotoxicidad y hacia otros
mecanismos explicativos de estas disfunciones.
Los trabajos anteriores parecen indicar cierta relación entre el
grado de intoxicación y los resultados en las tareas de
funcionamiento cognitivo y emocional. Como señala Wesseling [24], aún
cuando se trata de intoxicaciones medio-leves, se encuentran ciertos
dominios cognitivos afectados (visomotores) y síntomas neuropsiquiátricos
y una ejecución, generalmente más deteriorada en los intoxicados.
Este parece ser el factor común a todos los trabajos. Aún así es
difícil establecer una relación dosis-respuesta y obtener criterios
objetivos para la clasificación de los sujetos en un grado de
intoxicación. Actualmente se utilizan los criterios de
“sintomatología colinérgica”, “necesidad de hospitalización”
e “inhibición de colinesterasa”.
Hay varias hipótesis posibles que se postulan para explicar los
efectos neurotóxicos hallados, pero en ningún caso el mecanismo básico
está claro. Por una parte, el mecanismo por el que se producen los
cambios neuroconductuales/neurológicos crónicos se desconoce, pero
se pone en duda su relación con la inhibición de AChE o con la
inhibición de la enzima NTE. [3]. Con respecto a las colinesterasas
muy pocos estudios han podido establecer correlación entre las
secuelas cognitivas y psicológicas halladas y los valores de las
enzimas, y sólo, cuando se registran muy poco tiempo después tras la
exposición a estas sustancias [27]. Algunas medidas fisiológicas,
como la realizada sobre la conducción nerviosa en los sujetos
expuestos a clorpirifos (un Op) apenas correlaciona con los valores de
la AchE, siendo parece ser la BuChE más sensible a los efectos de los
ICEs sobre la salud. Aún así, los niveles de ésta presentan grandes
diferencias entre individuos e incluso se registran diferentes
capacidades de hidrólisis dependiendo de la variabilidad genética
presentada, al menos a lo que BuChE se refiere [28]. Algunas
interpretaciones [29] señalan que no sólo los mecanismos colinérgicos
han de ser considerados, puesto que el proceso de inhibición de las
colinesterasa podría implicar a sistemas de segundos mensajeros, o a
otros sistemas de transmisión como propone Nishiwaki [30] respecto a
los resultados de su trabajo: una inhibición de la liberación del
neurotransmisor GABA en las neuronas hipocampales, podría explicar
los déficit de las funciones mnésicas. Se propone [31] (1)que otro
tipo de esterasas pueden ser incluso más sensibles a la acción de
los OP que la propia AchE. De forma que se atribuyen algunas de las
secuelas congnitivas y neurológicas a la acción de estos plaguicidas
sobre otras esterasas e incluso sobre algún sistema de neuropéptidos.
También se está proponiendo como un mecanismo de susceptibilidad la
variabilidad entre individuos, polimorfismo genético, en la expresión
de algunas enzimas encargadas de la detoxificación de los organismos.
Estudios recientes han apuntado que la forma y el estatus individual
de la enzima PON1 juega un papel relevante en la capacidad de
respuesta a la toxicidad por los Ops. Aunque en humanos ha sido difícil
de establecer la relación entre la gravedad de los síntomas
presentada por los intoxicados y la actividad de PON1 en algunas de
sus formas [32].
Por otro lado, algunos resultados se han atribuido a los estados de
coma e hipoxia la causa de los hallazgos obtenidos en estos estudios
aunque bien es cierto que, en la mayoría de los estudios publicados o
en los intoxicados incluidos en un estudio en desarrollo por nuestro
grupo, se descartaron aquellos sujetos que habían sufrido estado de
coma o hipoxia mientras estaban recibiendo tratamiento hospitalario
por la intoxicación. En este sentido, sería de interés incluir en
investigaciones futuras la necesidad de tratamientos, como por ejemplo
los anticonvulsivos (benzodiacepinas) requeridos por algunos sujetos
intoxicados, y que puedan estar afectando a los resultados. También
se ha cuestionado la relación entre la intoxicación por Ops y las
alteraciones neuropsicológicas, presuponiendo alegremente que estas,
incluso, estaban presentes antes del envenenamiento[33].
Los OPs, por otra parte, también parecen estar relacionados con la
respuesta emocional. De hecho, la similitud entre los síntomas del
estrés post-traumático y las respuestas ante los compuestos
inhibidores de ChEs (deterioro cognitivo, depresión, irritabilidad),
sugieren un mecanismo básico común. Mediante estudios in vivo e in
vitro se ha comprobado que se producen cambios moleculares paralelos
tras la activación colinérgica aguda, causada tanto por la acción
de los inhibidores de ChE como por estrés [34]. Estudios de hibridación
in situ con animales parecen indicar un aumento de los niveles de una
de las formas solubles de AChE, concretamente de la AChE-R que está
implicada en la supresión de la hiperexcitabilidad post-estrés.
Estas modulaciones en la expresión genética colinérgica actuarían
reduciendo tanto la ACh como la neurotransmisión colinérgica que
ocurre tras el estrés jugando un papel crucial en el establecimiento
de la actividad cerebral tras una experiencia traumática, aunque podría
producir alteraciones a largo plazo[35][36].
Prácticamente son nulos, los estudios de seguimiento realizados en
sujetos intoxicados por estas sustancias, aunque si existen algunos
casos en los que se recogen alteraciones sensoriales, neurológicas y
neuromusculares (tipo OPIDN por ejemplo) en pacientes que sufrieron
intoxicaciones agudas previas. Pero son escasos los estudios que
refieren secuelas neuropsicológicas permanentes a largo plazo y que
miden la evolución de estas secuelas, diferenciando entre un efecto
agudo (quizá más relacionado con la sobreestimulación colinérgica)
de las posibles secuelas permanentes o crónicas, debidas posiblemente
a alguno o varios de los mecanismos apuntados anteriormente.
Un par de estudios intentan valorar las secuelas en el SNC tres años
después de un ataque terrorista con sarin en el metro de Tokio
Nishiwaki [30], aunque en este caso los sujetos que formaban el grupo
experimental no habían sufrido intoxicaciones por este Op, sino que
habían estado expuestos en el lugar del ataque. Mostraron una peor
ejecución en la prueba de Dígitos (Inversos) en una manera
dosis-dependiente y en tareas de retención visual, sin que estos
resultados fueran atribuibles al estrés post-traumático.
Hay otro estudio realizado por el grupo de White [37] que pretende
evaluar las secuelas a largo plazo de los soldados (veteranos) que
estuvieron expuestos a ICEs en la Guerra del Golfo. Mediante la
aplicación de una batería neuropsicológica en la que se medían
capacidades atencionales, ejecutivas, psicomotoras, visoespaciales y
mnésicas, junto con una valoración del estado de ánimo y la
motivación, encontraron sutiles diferencias en el funcionamiento
cognitivo, y alteraciones en el estado de ánimo, atribuidas a la
exposición a estos neurotóxicos. Al igual que en el estudio
anterior, en estos sujetos no se registraron intoxicaciones y se
relacionan los resultados obtenidos con una supuesta exposición a las
armas químicas.
Cuando se trata de estudios con sujetos expuestos sin signos de
intoxicación aguda, se han obtenido resultados equívocos y sutiles.
Los resultados de los trabajos que han evaluado las funciones
mnésicas,
el procesamiento de señales, vigilancia, lenguaje y percepción
sugieren que las funciones cognitivas superiores son relativamente
resistentes a las intoxicaciones leves o crónicas en sujetos
expuestos a estas sustancias [13].
Se hace por tanto necesario la realización de estudios de seguimiento
a largo plazo, dónde se valore las alteraciones cognitivas tras la
intoxicación y al menos un año transcurrida esta, de tal forma que
se valore si las secuelas neuropsicológicas pueden ser establecidas
como crónicas y permanentes, sin que se vean mediados los resultados
por una inhibición temporal de las colinesterasas.
En conclusión, los estudios revisados apoyan la idea de que las
sustancias ICEs producen efectos adversos crónicos en un amplio
espectro de funciones del sistema nervioso central. Se hacen
necesarios otros estudios dónde se evalúen las posibles secuelas crónicas
y permanentes tras estas intoxicaciones y donde se valore la posible
susceptibilidad a alteraciones neuropsicológicas o neuroconductulaes
en sujetos previamente afectados por exposición crónica o intoxicación.
La sociedad occidental demanda una gran cantidad y variedad de
productos agrícolas durante todo el año que requiere de una producción
intensiva. En la agricultura bajo plástico trabajan de manera
continua o esporádica decenas de miles de personas. En particular en
nuestro país se encuentra la región con mayor densidad del mundo
este tipo de agricultura, con una actividad diversificada que abarca
prácticamente todo el año. El gran número de personas expuestas
cronicamente a plaguicidas, y la inevitabilidad de los accidentes
laborales aconsejan un seguimiento del estado de salud continuo y
exhaustivo de estos trabajos incluyendo, como hemos podido comprobar
hasta aquí, pruebas funcionales del Sistema Nervioso Central.
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